Склеродермия

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

• Изменения кожи на ранних стадиях представлены умеренной моноцитарной инфильтрацией, более выраженной вокруг мелких сосудов. При электронной микроскопии выявляют признаки синтеза коллагеновых волокон. При наличии синдрома Рейно отмечают выраженные структурные изменения артерий и артериол пальцев: утолщение стенок сосудов (особенно внутренней оболочки) вплоть до окклюзии просвета, фиброз адвентиции, иногда — тромбоз.

• Патологические изменения мышц включают дегенерацию мышечных волокон, периваскулярную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию и интерстициальный фиброз.

• Поражение ЖКТ также демонстрирует общие для системной склеродермии патоморфологические закономерности. Изменение пищевода проявляется истончением и изъязвлением слизистой оболочки и более выражено в нижних отделах. В желудке и кишечнике отмечают атрофию слизистой оболочки, фиброз подслизистой оболочки и замещение гладких мышц соединительной тканью.

• В лёгких преобладают явления интерстициального фиброза. Стенки альвеол утолщены, но может наблюдаться дегенерация и разрыв перегородок с образованием кистоподобных полостей и очагов буллёзной эмфиземы. Изменения сосудов особенно выражены у больных с лёгочной гипертензией.

• В сердце обнаруживают очаговый интерстициальный или выраженный диффузный фиброз с замещением мышечных волокон. Фиброзные и сосудистые изменения могут возникать в области проводящей системы. Отмечают поражение мелких венечных артерий (менее 1 мм в диаметре), однако более крупные артерии обычно не изменены. Нередко находят склероз эндокарда, ведущий к формированию склеродермического порока сердца. Возможен серозный или фибринозный перикардит.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включали всех пациентов с ССД, которые получали лечение ритуксимабом в клинике
им. Е.М. Тареева с 2010 по 2020 г. Диагноз системной склеродермии устанавливали в соответствии с
классификационными критериями ACR-EULAR 2013 года .

Регистрировали демографические показатели, длительность заболевания от возникновения первого “не-Рейно»
симптома, клиническую форму, данные о предшествующем лечении другими препаратами и их дозировки,
модифицированный кожный счет по Роднану, наличие/отсутствие легочного фиброза, форсированную жизненную емкость
легких (ФЖЕЛ) в % от должной, диффузионную способность легких по оксиду углерода (DLCO) в % от должной, число
болезненных и припухших суставов, DAS-28 ESR/CRP, уровень С-реактивного белка (СРБ), число инфузий и дозировку
ритуксимаба, данные о сопутствующем лечении иммуносупрессивными средствами и глюкокортикостероидами.

Эффективность ритуксимаба оценивали через 1 год, а также в конце наблюдения на основании динамики показателей
функции легких, суставного синдрома и кожного счета. Критерием прогрессирования легочного фиброза считали
снижение ФЖЕЛ по крайней мере на 10% и/или DLCO по крайней мене на 15% . Критерием прогрессирования кожного
фиброза считали нарастание кожного счета более чем на 5 баллов или увеличение кожного счета по крайней мере на
25% . Динамику суставного синдрома оценивали на основании индекса активности DAS-28 ESR/CRP.

Безопасность ритуксимаба оценивали на основании нежелательных явлений, в том числе гипогаммаглобулинемии и
инфекций.

Современные методы диагностики

Симптомы системной склеродермии многолики, бывают выражены в разной степени, поэтому диагностировать заболевание зачастую очень сложно. Врач-ревматолог должен внимательно осмотреть пациента и оценить симптомы, назначить полноценное обследование.

Всем пациентам назначают общий анализ мочи и крови. Оценить состояние различных органов помогают дыхательные тесты, ЭКГ, ЭХО-кардиография, КТ и МРТ. В диагностике системной склеродермии сильно помогают специальные иммунологические анализы крови, которые позволяют обнаружить ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, LE-клетки, оценить уровни антител. При необходимости врач назначит биопсию кожи, мышц или других органов.

Лечение системной склеродермии

Вылечить системную склеродермию невозможно. Но существуют препараты, которые помогают улучшить состояние и держать симптомы под контролем:

  • Иммуносупрессоры — лекарства, которые подавляют аутоиммунные процессы. К этой группе относятся кортикостероиды (препараты гормонов коры надпочечников), цитостатики.
  • Сосудорасширяющие препараты помогают улучшить кровоток в пораженных сосудах.
  • При поражении пищеварительной системы врач назначит препараты, снижающие кислотность желудочного сока.
  • При синдроме Рейно для защиты кожи от инфекций применяют мази с антибиотиками.

Когда обострение стихает, врач назначает курс массажа, лечебной физкультуры. Проводится реабилитационное лечение, которое помогает уменьшить боли, улучшить движения в пораженных мышцах, восстановить работоспособность и способность справляться с повседневными делами.

В тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство. Если на пальцах в результате тяжелого синдрома Рейно появились язвы и развилась гангрена, проводят ампутацию. При тяжелой легочной гипертензии (повышении давления в легочных сосудах) может встать вопрос о трансплантации легких.

Своевременно начатое лечение помогает сохранить работоспособность и способность заниматься повседневными делами, улучшить качество жизни, избежать опасных осложнений. Запишитесь на консультацию к врачу-специалисту в центре ревматологии Международной клиникой Медика24 по телефону: +7 (495) 230-00-01

Материал подготовлен врачом-онкологом Международной клиникой Медика24 Насилевским Павлом Александровичем.

Причины

Четкой причины склеродермии и системного склероза не выявлено. Генетическая предрасположенность, по-видимому, ограничена, поскольку генетическая согласованность мала; тем не менее, часто наблюдается семейная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. Полиморфизм COL1A2 и TGF-β1 может влиять на тяжесть и развитие заболевания. Доказательства того, что цитомегаловирус (CMV) является исходным эпитопом иммунной реакции, ограничены, как и парвовирус B19. Органические растворители и другие химические вещества связаны со склеродермией.

Одним из предполагаемых механизмов аутоиммунного феномена является наличие микрохимеризма , то есть фетальные клетки, циркулирующие в материнской крови, вызывающие иммунную реакцию на то, что воспринимается как инородный материал.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью может развиться отдельная форма склеродермии и системного склероза . Эта форма, нефрогенная фиброзирующая дермопатия или нефрогенный системный фиброз, была связана с воздействием радиоконтраста, содержащего гадолиний .

Блеомицин (химиотерапевтический агент) и, возможно, химиотерапия таксаном могут вызывать склеродермию, а профессиональное воздействие растворителей связано с повышенным риском системного склероза.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В России принята классификация Н.Г. Гусевой и соавт., 1975 г. (табл. 47-1). Кроме того, рационально выделение клинических форм системной склеродермии.

Таблица 47-1. Классификация системной склеродермии

Классифицирующий

признак 

Варианты 

Течение болезни 

Острое, подострое, хроническое 

Клинические формы 

Диффузная, лимитированная, перекрёстные синдромы 

Стадия 

Начальная, генерализованная, терминальная 

Степень активности 

0, I, II, III 

Поражение кожи и сосудов 

Плотный отёк, индурация, атрофия, гиперпигментация, телеангиэктазии, синдром Рейно, изъязвления 

Поражение опорно-двигатель ного аппарата 

Полиартрит (экссудативный, фиброзно-индуративный), контрактуры, полимиозит, кальциноз, остеолиз 

Поражение сердца 

Интерстициальный миокардит, кардиосклероз, порок сердца (чаще недостаточность митраль ного клапана), перикардит 

Поражение лёгких 

Фиброзирующий альвеолит, двусторонний базальный пневмосклероз, адгезивный плеврит 

Поражение ЖКТ 

Эзофагит, дуоденит, колит, синдром нарушен ного всасывания 

Поражение почек 

Острая нефропатия (склеродермический почечный криз), хроническая нефропатия 

Поражение нервной и эндо кринной систем 

Неврит тройничного нерва, полиневропатия,

гипотиреоз 

* При наличии поражения сердца, лёгких, почек, опорно-двигательного аппарата рекомендуется указывать их функциональное состояние.

Клинические формы

В рамках системной склеродермии выделяют следующие основные формы заболевания.

• Пресклеродермия: феномен Рейно в сочетании с изменением капилляров ложа ногтя, ишемией пальцев и иммунологическими нарушениями, характерными для системной склеродермии.

ЛЕЧЕНИЕ

Выделяют несколько взаимосвязанных направлений фармакотерапии системной склеродермии.

• Профилактика и лечение сосудистых осложнений, в первую очередь феномена Рейно.

• Подавление прогрессирования фиброза.

• Воздействие на иммуновоспалительные механизмы системной склеродермии.

• Профилактика и лечение поражений внутренних органов.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Профилактика и лечение сосудистых осложнений включают следующие мероприятия.

• Следует избегать длительного воздействия холода, а также курения, избыточного приёма кофеина и некоторых препаратов, провоцирующих спазм сосудов (например, β-адреноблокаторов), стрессовых ситуаций, местного воздействия вибрации. Простейшее физиотерапевтическое лечение состоит в принятии местных ванн с постепенным повышением температуры.

• В случаях частых и продолжительных эпизодов вазоспазма при первичном феномене Рейно и у больных вторичным феномене Рейно необходимо назначение лекарственной терапии. С этой целью применяют сосудорасширяющие препараты и антиагреганты.

nСосудорасширяющие. Наиболее эффективными сосудорасширяющими препаратами являются блокаторы кальциевых каналов, относящиеся к производным дигидропиридина.

Общество и культура

Группы поддержки

Сеть ювенильной склеродермии — это организация, занимающаяся оказанием эмоциональной поддержки и образовательной информацией родителям и их детям, живущим с ювенильной склеродермией, поддержкой педиатрических исследований для определения причины и лечения ювенильной склеродермии и повышения осведомленности общественности.

В США Фонд склеродермии занимается повышением осведомленности об этой болезни и оказанием помощи тем, кто страдает от нее.

Фонд исследований склеродермии спонсирует исследования этого состояния. Комик и телеведущий Боб Сэджет , член правления SRF, снял телефильм ABC « За надежду» 1996 года с Даной Делани в главной роли , в котором изображена молодая женщина, смертельно пораженная склеродермией; фильм был основан на опыте сестры Сагет Гей.

Scleroderma and Raynaud’s UK — британская благотворительная организация, образованная в результате слияния двух небольших организаций в 2016 году для оказания поддержки людям со склеродермией и финансирования исследований этого состояния.

ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В общем анализе крови изменения не специфичны: гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ, лейкоцитоз или лейкопения.

В общий анализ мочи можно обнаружить микрогематурию, протеинурию, цилиндрурию, лейкоцитурию. Степень выраженности мочевого синдрома варьирует в зависимости от клинической формы поражения почек.

При биохимическом анализе крови характерных изменений не отмечают.

Иммунологические исследования

• Ревматоидный фактор обнаруживают главным образом у больных с синдромом Шёгрена.

• Антиядерный фактор выявляют в 80% случаев, АТ к ДНК обнаруживают редко.

• Наибольшее значение имеет определение так называемых склеродермических аутоантител.

nАТ к Scl-70 (топоизомеразе I) выявляют чаще при диффузных формах системной склеродермии (в 40% случаев), нежели при лимитированной форме (в 20% случаев). Присутствие этих АТ в сочетании с носительством HLA-DR3, HLA-DRw52 считают неблагоприятным прогностическим признаком у больных с феноменом Рейно, увеличивает риск развития лёгочного фиброза при системной склеродермии в 17 раз.

nАТ к центромере обнаруживают у 20% больных системной склеродермии (большинство из них имеют признаки CREST-синдрома), у 12% больных первичным билиарным циррозом печени (из них примерно 50% имеют признаки системной склеродермии), очень редко при хроническом активном гепатите и первичной лёгочной гипертензии. Обнаружение АТ к центромере и к Scl-70 рассматривают как признак возможного развития системной склеродермии у больных с изолированным феноменом Рейно.

Рентгенологическое исследование

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология системной склеродермии не известна, но имеются следующие факты.

• Некоторые факторы окружающей среды (вирусы, токсины) вызывают повреждение эндотелия сосудов с последующим развитием иммунных реакций, приводящих к ещё большему повреждению сосудов и фиброзу тканей. Сказанное подтверждается развитием фиброза соединительной ткани у лиц, длительно контактировавших с бензином, поливинилхлоридом, кремниевой пылью, на фоне лечения некоторыми ЛС (блеомицин, триптофан) или употребления некоторых пищевых продуктов (например, недоброкачественного растительного масла).

Уход

Лекарства от склеродермии не известно, хотя существуют методы лечения некоторых симптомов, в том числе лекарства, смягчающие кожу и уменьшающие воспаление. Некоторым пациентам может быть полезно воздействие тепла. Целостный уход за пациентами, включающий обучение пациентов с учетом уровня образования пациентов, полезен с учетом сложной природы симптомов болезни и ее прогрессирования.

Актуальные / симптоматические

Местное лечение кожных изменений, вызванных склеродермией, не влияет на течение болезни, но может уменьшить боль и язвы. Для облегчения болезненных симптомов можно использовать ряд нестероидных противовоспалительных препаратов , таких как напроксен . Польза от стероидов, таких как преднизон, ограничена. Эпизоды феномена Рейно иногда поддаются лечению нифедипином или другими блокаторами кальциевых каналов; Тяжелые язвы на пальцах могут поддаваться лечению илопростом , аналогом простациклина , а бозентан, антагонист двойных рецепторов эндотелина, может быть полезен при феномене Рейно. Стянутость кожи можно лечить системно метотрексатом и циклоспорином . а толщину кожи можно лечить пеницилламином.

Болезнь почек

Склеродермальный почечный криз (СКК) — опасное для жизни осложнение системного склероза, которое может быть начальным проявлением заболевания. Повреждение сосудов почек (частично из-за отложений коллагена) приводит к ишемии почек, что приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это повышает кровяное давление и еще больше повреждает почечную сосудистую сеть, вызывая порочный круг ухудшения гипертонии и почечной дисфункции (например, повышение креатинина, отек). Неотложная гипертоническая болезнь с дисфункцией органов-мишеней (например, энцефалопатия, кровоизлияние в сетчатку) является обычным явлением. Наблюдаются тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия. Общий анализ мочи обычно нормальный, но может показать легкую протеинурию, как у этого пациента; броски неожиданные.

Основа терапии SRC включает ингибиторы АПФ, которые снижают активность РААС и улучшают функцию почек и артериальное давление. Ингибиторы АПФ короткого действия (обычно каптоприл) используются, потому что они могут быстро повышаться. Повышенный уровень креатинина в сыворотке не является противопоказанием для применения ингибиторов АПФ в этой популяции, а небольшое повышение креатинина является обычным явлением во время начала приема препарата.

Почечный криз при склеродермии, возникновение острого повреждения почек и злокачественная гипертензия (очень высокое кровяное давление с признаками поражения органов) у людей со склеродермией эффективно лечатся препаратами из класса ингибиторов АПФ. Преимущество ингибиторов АПФ распространяется даже на тех, кто должен начать диализ для лечения заболевания почек, и может дать достаточный эффект, позволяющий прекратить заместительную почечную терапию.

Заболевание легких

Активный альвеолит часто лечится импульсами циклофосфамида , часто вместе с небольшой дозой стероидов. Польза от этого вмешательства скромная.

Легочную гипертензию можно лечить эпопростенолом , трепростинилом , бозентаном и, возможно, аэролизированным илопростом. Нинтеданиб был одобрен для использования Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 6 сентября 2019 года для замедления скорости снижения легочной функции у пациентов с системным интерстициальным заболеванием легких, связанным с системным склерозом (SSc-ILD).

Другой

Некоторые данные указывают на то, что плазмаферез (терапевтический плазмаферез ) можно использовать для лечения системной формы склеродермии. В Италии это одобренный правительством вариант лечения. Это делается путем замены плазмы крови жидкостью, состоящей из альбумина , и считается, что болезнь сдерживается за счет уменьшения циркуляции аутоантител к склеродермии.

Результаты

Характеристика пациентов. Ритуксимаб применяли у 14 больных ССД в
возрасте в среднем 50,5 лет (от 29 до 66 лет), в том числе 12 женщин. Медиана продолжительности болезни с
момента появления первого “не-Рейно» симптома составила 5,7 лет (от 2 до 19 лет). У большинства больных была
диагностирована лимитированная форма ССД (табл. 1) и определялся антинуклеарный фактор (АНФ) в титре выше 1:160.
Антитела к топоизомеразе были выявлены у 3 (21,4%) пациентов, антицентромерные антитела – у 4 (28,5%). Пред
шествующее лечение циклофосфамидом проводилось 5 (35,7%) пациентам, микофенолата мофетилом – 6 (42,8%),
азатиоприном – 4 (28,5%), гидроксихлорохином – 6 (42,8%), колхицином – 1 (11,1%), D-пеницилламином – 1 (%).

ТАБЛИЦА 1. Демографическая и клинико-иммунологическая характеристика больных
Значения
Женщины, n (%) 12 (85,7)
Возраст, годы 50,5 (36; 64)
Клиническая форма, n (%)
   диффузная 4 (28,6)
   лимитированная 10 (71,4)
Давность болезни, годы 5,3 (2,4; 8.1)
Давность болезни, n (%)
   (%)≤5 лет 7 (50)
   >5 лет 7 (50)
Синдром Рейно, n (%) 14 (100)
Дигитальные рубчики, n (%) 5 (35,7)
Интерстицальное поражение легких, n (%) 13 (92,8)
Снижение ФЖЕЛ ≤80% от должной, n (%) 4 (28,6)
Снижение DLCO ≤80% от должной, n (%) 10 (71,4)
Мышечно-скелетные проявления, n (%) 10 (71,4)
АНФ в титре >1:160, n (%) 13 (92,8)
   антитела к топоизомеразе (anti-Scl-70) 3 (21,4)
   антицентромерные антитела (АСА) 4 (28,6)
Перекрестный синдром, n (%)
   5 (35,7) полимиозит
   2 (14,3) синдром Шегрена
   системная красная волчанка 1 (7,1)
Медиана дозы преднизолона, мг/сут 8,8 (3,3; 13,7)

У 13 из 14 больных показанием к лечению ритуксимабом было сохранение или прогрессирование интерстициального
поражения легких на фоне предшествующей терапии. У одного пациента с перекрестным синдромом (ССД + системная
красная волчанка) ритуксимаб был назначен в связи с наличием суставного синдрома и гематологических нарушений.
Всем больным ритуксимаб вводили внутривенно в дозе 500 или 1000 мг после премедикации метилпреднизолоном
(250-500 мг внутривенно). При этом трое больных получили 2 г (2 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев),
двое – 3 г (3 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 4 г (4 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6
месяцев), семь – 5 г (5 инфузий по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 9,5 г (8 инфузий по 1000 мг с
интервалом в 6 месяцев, далее 3 инфузии по 500 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 14 г (2 г –индукционная
доза, затем 12 инфузий по 1000 мг каждые 6 месяцев).

Во время лечения ритуксимабом 10 (71,4%) пациентов получали лечение глюкокортикостероидами, при этом медиана
дозы преднизолона составила 8,8 мг/сут (от 5 до 25 мг/сут). У 6 (42,8%) пациентов ритуксимаб применяли в
комбинации с микофенолата мофетилом (у 4) или азатиоприном (у 2). Гидроксихлорохин получали 5 пациентов,
колхицин – 1.

Поражение легких. Медиана ФЖЕЛ после лечения ритуксимабом достоверно не
изменилась, а медиана DLCO достоверно увеличилась (табл. 2). Снижения ФЖЕЛ или DLCO ни у одного пациента
отмечено не было. Увеличение ФЖЕЛ наблюдалось у 7 (50,0%) из 14 больных, а увеличение DLCO – у 8 (57,1%).

ТАБЛИЦА 2. Динамика кожного счета, показателей легочной функции, суставного синдрома, показателей
воспаления и суточной дозы глюкортикостероидов на фоне лечения ритуксимабом
Параметры Исходно Через год р
ФЖЕЛ, % от должной 79 (63; 81) 83 (76; 86) 0,111
DLCO, % от должной 66 (42; 81) 75 (49; 85) 0,004
Кожный счет, баллы 9,3 (5,5; 12,3) 8,3 (5,0; 11,2) 0,024
DAS-28/CRP 3,7 (2,8; 4,1) 2,8 (2,2; 3,3) 0,007
DAS-28/ESR 3,2 (2,1; 4,1) 2,6 (2,0; 3,0) 0,017
СРБ, мг/л 8,9 (3,5; 13,9) 4,1 (2,2; 6,9) 0,051
Преднизолон, мг/сут 10,8 (4,5; 15,6) 6,5 (2,4; 12,0) 0,043

Фиброз кожи. У 10 (71,4%) пациентов, получавших лечение ритуксимабом,
через год выявлено уменьшение кожного счета по Роднану, у а 4 пациентов этот показатель не изменился. Наиболее
выраженное снижение кожного счета (на 4-5 баллов) наблюдалось у трех пациентов с диффузной формой ССД (двое из
них получали дополнительно микофенолата мофетил в дозе 1000 мг/сут) и у одной пациентки с лимитированной формой
ССД и исходным кожным счетом, составлявшим 13 баллов (помимо ритуксимаба она получала терапию азатиоприном).

Суставной синдром. Медианы счета DAS-28/CRP и DAS-28/ESR достоверно
снизились через год после начала лечения (p=0,007 и р=0,017). Случаев усиления суставного синдрома на фоне
лечения ритуксимабом не было.

Показатели воспаления и сопутствующее лечение. Уровень СРБ во время
лечения достоверно не изменился (р=0,051), однако у двух пациентов с исходно повышенным значением этого
показателя он значительно снизился. У пациентов, получавших глюкокортикостероиды, средняя суточная доза
преднизолона через год была достоверно ниже исходной (p=0,043) (табл. 2).

Симптомы (признаки)

Клиническая картина

• Синдром Рейно возникает у 90% пациентов при диффузной и у 99% пациентов при ограниченной СС. В качестве висцерального эквивалента синдрома Рейно расматривают почечный склеродермический криз).

• Поражение кожи выявляют у 95% пациентов. Ранняя (отёчная) фаза повреждения эндотелия мелких сосудов вслед за повышением проницаемости сосудистой стенки переходит в следующую (индуративную фазу), характеризующуюся увеличенным синтезом коллагена. Со временем возникает атрофия кожи и её придатков (атрофическая фаза) с характерной спаянностью кожи с подлежащими тканями •• Двусторонний отёк кистей, затем утолщение кожи пальцев, лица, предплечий, развитие индурации и атрофии. При диффузной форме — быстрое распространение на грудь и живот, при лимитированной форме изменения касаются только пальцев и лица •• Телеангиэктазии в 30% случаев диффузной и 80% ограниченной СС •• Подкожный кальциноз (в 5% случаев диффузной и 45% ограниченной форм) локализуется в местах, часто подвергающихся травматизации (кончики пальцев, локти, колени), — синдром Тибьержа–Вейссенбаха •• Гиперпигментация, чередующаяся с участками депигментации, — изменения цвета кожи по типу «соль с перцем». Кожа становится натянутой, блестящей, спаянной с подлежащими тканями •• Трофические нарушения: изъязвления, гнойники, алопеции.

• Поражение суставов •• Более 50% пациентов СС предъявляют жалобы на отёчность, скованность и боли в суставах пальцев, лучезапястных и коленных суставах (80% случаев диффузной и 90% ограниченной форм) •• На ранних стадиях заболевания может развиться ревматоидноподобный артрит, но типичным для СС считают фиброзирующий суставной процесс с выраженными ограничениями подвижности •• Тендосиновит с синдромом запястного канала и шумом трения связок при движении •• Сгибательные контрактуры •• Остеолиз ногтевых фаланг.

• Поражение мышц •• Диффузная мышечная атрофия •• Невоспалительный мышечный фиброз •• Воспалительная миопатия, клинически сходная с дрематомиозитом (вариант перекрёстного синдрома).

• Поражение ЖКТ •• Пищевод: эзофагит (дисфагия, диффузное расширение верхних отделов, сужение в нижней трети, ослабление перистальтики) или метапластические изменения слизистой оболочки дистальной части пищевода (метаплазия Берретта). Нарушения моторики пищевода и рефлюкс возникают в результате замещения ГМК нижней трети пищевода коллагеном; поперечно — полосатая мускулатура верхней трети пищевода обычно не повреждается. Развиваются стриктуры пищевода (следствие постоянного рефлюкса), а в области пищеводно — желудочного перехода образуются язвы •• Желудок и двенадцатиперстная кишка: атония и дилатация. Резко выраженный фиброз ведёт к нарушению всасывания железа •• Тонкая кишка: дилатация, ослабление перистальтики, синдром мальабсорбции, синдром бактериального обсеменения тонкой кишки •• Толстая кишка: дивертикулёз, запоры.

• Поражение печени. Первичный билиарный цирроз наблюдают при CREST — синдроме.

• Поражение лёгких •• Базальный, а затем диффузный пневмофиброз. Интерстициальные поражения лёгких возникают вследствие фиброзирования перибронхиальных и периальвеолярных тканей. Больные предъявляют жалобы на прогрессирующую одышку при физической нагрузке •• Сухой плеврит •• Лёгочная гипертензия в отсутствии интерстициального фиброза.

• Поражение сердца •• Левожелудочковая недостаточность •• Миокардиальный фиброз — редко •• Миокардит — редко, в основном у пациентов с симптоматикой дерматомиозита •• Острый перикардит (чаще как ЭхоКГ — находка) •• Эндокардит с формированием порока (крайне редко) •• Стенокардия появляется вследствие фиброза венечных артерий •• Сердечная недостаточность развивается редко, отёчный синдром не наблюдают.

• Поражение почек •• ОПН (склеродермический почечный криз) развивается как результат фиброза междольковых артерий в сочетании с каким — либо сосудосуживающим стимулом (повышение диуреза, кровопотеря, хирургическое вмешательство) •• Злокачественная артериальная гипертензия •• Протеинурия у 30% больных СС. Изменения мочевого осадка минимальны •• Быстропрогрессирующая почечная недостаточность •• Гиперренинемия в 90% случаев •• Микроангиопатическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

• Поражение нервной системы •• Полиневритический синдром связан с синдромом Рейно или развивается самостоятельно •• Невропатии черепных нервов отмечают редко (в основном V пары черепных нервов).

• Синдром Шёгрена (в 20% случаев).

• Поражение щитовидной железы •• Тиреоидит Хашимото •• Фиброзная атрофия.

Эпидемиология

Склеродермия чаще всего впервые проявляется в возрасте от 20 до 50 лет, хотя может быть затронута любая возрастная группа. Вероятность развития склеродермии у женщин в четыре-девять раз выше, чем у мужчин.

Это заболевание встречается во всем мире. В Соединенных Штатах распространенность оценивается в 240 случаев на миллион, а ежегодная заболеваемость склеродермией составляет 19 случаев на миллион человек. Точно так же в Соединенных Штатах это немного чаще встречается у афроамериканцев, чем у их белых собратьев. У коренных американцев чокто больше шансов, чем у американцев европейского происхождения, заболеть склеродермией, поражающей внутренние органы. В Германии распространенность составляет от 10 до 150 на миллион человек, а ежегодная заболеваемость составляет от трех до 28 случаев на миллион человек. В Южной Австралии ежегодная заболеваемость составляет 23 случая на миллион человек, а распространенность — 233 случая на миллион человек. Склеродермия среди азиатского населения встречается реже.

Симптомы склеродермии

Нет практически ни одного органа, который не мог бы пострадать при системной склеродермии.

Поражение кожи начинается с отеков на лице и руках, постепенно эти участки кожи уплотняются и приобретают цвет воска. Появляются обесцвеченные пятна, лишенные пигмента, участки, на которых усилен сосудистый рисунок. Рот уменьшается в размерах, потому что уплотненная кожа стягивает его, как кисет. Лицо становится маскообразным, пальцы рук напоминают муляж. Постепенно процесс распространяется на другие участки кожи.

Для склеродермии характерен синдром Рейно — побеление и онемение кожи лица, губ, кистей, стоп в результате спазма сосудов. Обычно это происходит после переохлаждения, эмоциональных потрясений.

Поражение суставов кистей приводит к укорочению пальцев, истончению их кончиков. Ногти деформированы, а пальцы постоянно согнуты таким образом, что кисть напоминает «птичью лапу».

Миозит (воспаление в мышцах) при системной склеродермии проявляется в виде мышечной слабости, нарушения движений. Мышцы атрофируются — уменьшаются в размерах, в них появляются болезненные уплотнения.

Расстройства со стороны пищеварительной системы проявляются в виде изжоги, кислой отрыжки, или упорных запоров. Развивается эзофагит (воспаление слизистой оболочки пищевода), дуоденит (воспаление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки).

Также системная склеродермия может приводить к нарушению работы сердца, легких, почек. Если не лечиться, со временем эти расстройства могут стать опасны для жизни.

Патофизиология

Он характеризуется повышенным синтезом из коллагена (ведущей к склерозом ), повреждение мелких кровеносных сосудов, активации Т — лимфоцитов , а также производства измененной соединительной ткани . Его предполагаемый патогенез следующий:

  • Он начинается с провоцирующего события на уровне сосудистой сети , возможно, эндотелия . Возбуждающее событие еще предстоит выяснить, но может быть вирусным агентом, окислительным стрессом или аутоиммунным действием. В результате происходит повреждение эндотелиальных клеток и апоптоз , что приводит к протечке сосудов, которая проявляется на ранних клинических стадиях в виде отека тканей . На данном этапе, это преимущественно Th1 — и Th17 -опосредованной болезни.
  • После этого сосудистая сеть подвергается дальнейшему нарушению из-за нарушения ангиогенеза и нарушения васкулогенеза (меньшее количество эндотелиальных клеток-предшественников), что, вероятно, связано с присутствием антител к антиэндотелиальным клеткам (AECA). Несмотря на это нарушение ангиогенеза , у людей с этим заболеванием часто наблюдаются повышенные уровни проангиогенных факторов роста, таких как PDGF и VEGF . Баланс вазодилатации и вазоконстрикции нарушается, и конечным результатом является вазоконстрикция. Поврежденный эндотелий затем служит исходной точкой для образования тромбов и вносит дополнительный вклад в ишемию — реперфузионное повреждение и образование активных форм кислорода . Эти более поздние стадии характеризуются полярностью Th2 .
  • Повреждения эндотелия активирует адгезию молекул и хемокин , чтобы привлечь лейкоциты , что позволяет разрабатывать врожденные и адаптивные реакции иммунной системы , в том числе потери толерантности к различным окисленным антигенам , который включает в себя топоизомеразе I . В-клетки созревают в плазматические клетки , что способствует развитию аутоиммунного компонента заболевания. Т-клетки дифференцируются на подмножества, включая клетки Th2, которые играют жизненно важную роль в фиброзе тканей . Антитела к топоизомеразе 1 , в свою очередь, стимулируют выработку интерферона I типа .
  • Фибробласты привлекаются и активируются множеством цитокинов и факторов роста для образования миофибробластов . Нарушение регуляции передачи сигналов трансформирующего фактора роста β (TGF-β) в фибробластах и ​​миофибробластах наблюдалось в многочисленных исследованиях лиц, пораженных склеродермией. Активация фибробластов и миофибробластов приводит к чрезмерному отложению коллагена и других родственных белков, что приводит к фиброзу. В эту стадию вовлечены В-клетки, продуцируемые В-клетками IL-6 и TGF-β уменьшают деградацию коллагена и увеличивают продукцию внеклеточного матрикса . Передача сигналов эндотелина участвует в патофизиологии фиброза.

Витамин D участвует в патофизиологии заболевания. Отмечена обратная корреляция между уровнем витамина D в плазме и тяжестью склеродермии, и известно, что витамин D играет решающую роль в регулировании (обычно подавлении) действий иммунной системы.