Ризендрос

Особенности фармакокинетики БФ

В настоящее время существует два способа применения БФ — внутрь и внутривенно. Прием БФ внутрь сопряжен с рядом обстоятельств, обу­словленных их фармакокинетикой и фармакодинамикой. БФ в таблетированной форме должны приниматься после длительного голодания (обычно утром — примерно через 6-8 часов после последнего приема пищи) для обеспечения лучшей абсорбции в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При соблюдении этих условий менее 1 % действующего вещества может всосаться. При приеме БФ с пищей их всасывание может полностью блокироваться. Период полужиз- ни БФ короткий. С костной тканью связывается 40-60 % всосавшейся дозы, прежде всего в участках ске­лета с активным ремоделировани­ем. Оставшаяся часть действующего вещества быстро экскретируется поч­ками. В ЖКТ БФ не метаболизируются и выводятся в неизмененном виде с калом.

Стабильное содержание ризедроната в кости достигается через 57 дней после начала терапии. Период полужизни препарата у женщин с постме­нопаузальным остеопорозом составля­ет 561 час .

Влияние БФ на риски переломов различной локализации

Для доказательства способности антиостеопоротических препаратов значимо снижать риск переломов про­водятся рандомизированные клиниче­ские исследования (РКИ) большой ста­тистической мощности. Как правило, сначала планируются РКИ, в которых показывается влияние исследуемого препарата на риск вертебральных пере­ломов, поскольку для этого достаточно включить в исследование примерно 1000 пациентов, а установить факт наличия компрессионных переломов нетруд­но с помощью рентгеноморфометрии. Поскольку частота переломов бедра существенно ниже, чем вертебральных переломов, в общей популяции насе­ления, для получения статистически значимых положительных результатов в РКИ следует включать большее число пациентов с остеопорозом (6000-8000). Для оценки влияния антиостеопоротических препаратов на риск всех неверте­бральных переломов одних РКИ бывает недостаточно, соответственно, выводы по этому вопросу делаются на основа­нии мета-анализов, систематических обзоров и других объединенных иссле­дований (табл. 2).

Таблица 2. Рандомизированные клинические исследования, показавшие антипереломный эффект БФ.

Из всех БФ, зарегистрированных для лечения постменопаузального остеопороза, только три из них (алендронат, ризедронат и золедроновая кислота) имеют доказательства по снижению риска переломов шейки бедра. Риски невертебральных переломов также сни­жались при применении этих трех БФ.

Анализ литературы позволил различ­ным национальным научным обществам и ассоциациям сформулировать основ­ные показания к профилактике и лече­нию первичного и вторичного остеопо- роза посредством БФ (табл. 3).

Таблица 3. Спектр показаний к БФ по профилактике и лечению остеопороза.

Ведение пациентов с лекарственно-индуцированным остеопорозом

Тактика ведения больных с лекарственно-индуцированным ОП аналогична таковой при лечении первичного ОП. Одним из
важнейших условий эффективной терапии является прекращение приема ЛС, оказывающего негативное влияние на костную
ткань, или уменьшение его дозы. Следует придерживаться существующих рекомендаций по предотвращению и лечению
лекарственно-индуцированного ОП, развивающегося при приеме тех или иных ЛС (например, глюкокортикостероидов)
. При отсутствии конкретных рекомендаций большинство экспертов сходятся во мнении, что бисфосфонаты и другие
препараты, рекомендованные для лечения первичного ОП, являются приемлемыми вариантами лечения и
лекарственно-индуцированного ОП . Однако необходимо помнить, что существующие критерии начала терапии ОП
не учитывают дополнительные риски, связанные с использованием препаратов, предрасполагающих к его развитию. У
пациентов с риском развития лекарственно-индуцированного ОП профилактическое лечение с использованием
бисфосфонатов следует рассматривать при величине Т-критерия ниже -1 в позвоночнике или бедре .

Алендронат, ризедронат, золендроновая кислота и терипаратид одобрены для лечения ОП, вызванного
глюкокортикостероидами. Причем терипартид, повидимому, является наиболее эффективным из этих ЛС .
Деносумаб не одобрен для терапии стероидного ОП, но его прием ассоциировался со снижением риска переломов у
женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком
предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию. Препа рат рекомендуется применять для
предупреждения низкотравматических переломов и повышения МПК у данной когорты пациентов .

Другие препараты, которые могут быть рассмотрены для лечения ОП, вызванного ЛС, включают в себя кальцитонин и
ралоксифен у женщин (селективный модулятор эстрогенных рецепторов, СМЭР). Приме нение ралоксифена в течение 3-х
лет ассоциировалось со снижением риска переломов тел позвонков у пациентов с переломом тела позвонка в анамнезе
на 30% и снижением риска у пациентов без переломов в анамнезе на 55% .

Обзор клинических исследований по ризедронату

В двух РКИ продолжительностью 3 года ризедронат назначался ежеднев­но в дозе 2,5 или 5,0 мг одновременно с 1000 мг кальция и 500 ME витамина D женщинам в постменопаузе с уста­новленным остеопорозом и переломами позвонков в анамнезе (3684 человека). Критерии включения в исследование:

  • возраст не старше 85 лет;
  • длительность менопаузы 5 лет и более;
  • наличие 2 или более рентгенографи­чески подтвержденных вертебральных переломов или 1 вертебрального пере­лома и снижение МПК ≤-2 SD по показателю T-критерия.

Уже через год частота новых пере­ломов позвонков снизилась на 62 % по сравнению с контролем, частота пере­ломов иной локализации в течение 3 лет уменьшилась на 33-39 % (уро­вень А) . Однако в дальнейшем пациенты, получавшие ризедронат в дозе 2,5 мг/сут, были исключены из ана­лиза вследствие низкой эффективности использованной дозы.

Кокрановский обзор, выполненный в 2001 г., поставил задачу определить воз­можности ризедроната по предотвраще­нию риска переломов бедра у пожилых женщин . Пациенты были разделены на две группы. В первую вошли жен­щины 70-79 лет с показателем МПК по Т-критерию < -4,0 SD или Т-критерию < -3,0 SD и наличием одного или более факторов риска перелома бедра. Вторая группа была составлена из пациен­тов старше 80 лет, при этом показате­ли МПК не обязательно должны были соответствовать критериям остеопороза. Лечение ризедронатом продолжалось в течение 3 лет в дозе 2,5; 5 мг/сут, кон­трольная группа получала плацебо. Всего в основной группе оказались 3624 паци­ента, в группе плацебо — 1821. Основная группа пациентов старше 80 лет состояла из 2573 женщин, группа плацебо — из 1313. В результате анализа было уста­новлено, что в группе пациентов 70-79 лет наблюдалось снижение абсолютно­го риска перелома бедра на 1,3 %, что соответствовало показателю NNT 77 (р = 0,009). Показатель NNT достаточно часто стал использоваться для доказа­тельства эффективности лекарствен­ной терапии. NNT (Number Need to Treat) указывает на то, сколько паци­ентов нужно пролечить для предотвра­щения одного случая неблагоприят­ного события/перелома. У женщин с верифицироваными вертебральны­ми переломами снижение абсолют­ного риска перелома бедра составило 3,4 %, а показатель NNT равнялся 29 (р = 0,003).

Клиническая картина и дифференциальная диагностика

Клиническая картина ОП, индуцированного ЛС, как правило, не отличается от таковой ОП, вызванного другими
причинами . Подозрение на лекарственно-индуцированный ОП выше, когда заболевание выявляют у лиц, не
имеющих факторов риска ОП (например, мужчины в возрасте до 50 лет или женщины в пременопаузе) . Тем не менее,
ЛС следует подозревать в качестве возможной причины ОП у любого пациента, получающего препараты, ассоциированные
с потерей костной массы и переломами. Другие причины вторичного ОП, которые следует учитывать, включают в себя
следующие : злоупотребление алкоголем, генетические расстройства, гипогонадальные состояния, вирус
иммунодефицита человека, эндокринные, желудочно-кишечные и гематологические заболевания.

В настоящее время нет единого мнения относительно того, что представляет собой адекватный и экономически
эффективный план обследования пациентов с подозрением на вторичный ОП. Так, в дополнение к тщательному сбору
анамнеза и физическому обследованию рекомендуют проводить полный общий (клинический) анализ крови, определение
активности печеночных ферментов, содержания фосфора, общего белка, альбумина, креатинина, щелочной фосфатазы,
электролитов, тиреотропного гормона (ТТГ), паратиреоидного гормона, общего тестостерона и гонадотропина,
сывороточного 25(OH)-витамина D, а также сывороточного кальция и кальция в моче . Также в зависимости от
предполагаемой причины ОП могут потребоваться дополнительные лабораторные анализы.

Профилактика

Важнейшими мерами профилактики лекарственноиндуцированного ОП и
переломов являются :

  • выявление и оценка других возможных факторов риска потери костной массы и развития переломов у лиц,
    использующих потенциально опасные в отношении костной ткани ЛС;
  • сведение к минимуму воздействия потенциально опасных в отношении ОП и переломов ЛС: использование самой
    низкой дозы и, по возможности, наиболее короткого курса терапии;
  • замена, по возможности, потенциально опасных ЛС на аналогичные, но с меньшим риском отрицательного
    воздействия на костную ткань, выбор наиболее безопасного способа введения ЛС.

Так, ингаляционные глюкокортикостероиды в низких и средних дозах, в отличие от ингаляционных, не вызывают
заметной потери костной массы и предпочтительны для лечения хронической обструктивной болезни легких и
бронхиальной астмы . У пациентов, перенесших трансплантацию органа, можно рассмотреть применение таких
иммуномодуляторов, как рапамицин, такролимус или микофенолат мофетил, которые с меньшей вероятностью вызывают
ОП, чем циклоспорин . Современные противоэпилептические препараты, такие как ламотриджин, топирамат и
леветирацетам, вызывают ОП реже, чем фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал . Было показано, что ритонавир –
ингибитор протеазы, который часто используется для усиления антиретровирусной терапии, ингибирует созревание и
функцию остеокластов, способствуя снижению резорбции кости. Ралтегравир или абакавир могут иметь преимущества
перед тенофовира дизопроксилом у пациентов с высоким риском остеопении или ОП . По сравнению с варфарином
прием ривароксабана и апиксабана ассоциирован со значительно более низким риском развития ОП и переломов,
поэтому они предпочтительны к назначению при наличии соответствующих показаний .

Заключение

Проблема ОП – одна из самых актуальных глобальных медико-социальных и экономических проблем, стоящих перед
мировым здравоохранением

В свою очередь, проблема ОП, развивающегося в результате использования тех или
иных ЛС, привлекает к себе все большее внимание клиницистов. Современные демографические тенденции с
увеличением продолжительности жизни и старением населения, рост числа сопутствующих заболеваний, проблема
полипрагмазии и активное развитие фармацевтического рынка способствуют развитию лекарственно-обусловленных
патологических состояний, включая ОП

При этом диагностика ОП, развивающегося под действием ЛС, зачастую
осуществляется достаточно поздно, т.е. после возниквноения первого низкоэнергетического перелома.

Лекарственно-индуцированный ОП ассоциирован с приемом системных глюкокортикостероидов, ингибиторов
ароматазы, а также ЛС, угнетающих функцию яичников, препаратов андроген-депривационной терапии, гормонов
щитовидной железы, антисекреторных препаратов (ИПП и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов), психотропных
(противоэпилептических ЛС и антидепрессантов) и сахароснижающих ЛС (тиазолидиндионов), иммуномодуляторов и
препаратов, использующихся в кардиологической практике (антикоагулянтов и петлевых диуретиков).